Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Dựa trên manga cùng tên của Terajima Yuuji, được phát hành trên tuần san Shounen. Sawamura Eijun là pitcher (cầu thủ ném bóng) của một trường huyện đã vô tình được bắt cặp với catcher (cầu thủ bắt bóng) của một đội bóng thiên tài trong một lần thi đấu. Sau đó, cậu đã ghi danh vào ngôi trường này với khát khao được gặp lại catcher này và cùng nhau thi đấu tại Koshien.
Câu lạc bộ koto là nơi chuyên về một loại nhạc cụ dây truyền thống Nhật Bản. Takezou là thành viên cuối cùng của câu lạc bộ ấy và nếu cậu không thể tìm thêm các thành viên khác vào câu lạc bộ này thì nó sẽ bị giải thể. Một ngày nọ, khi Takezou đang ở một mình trong phòng sinh hoạt thì một anh chàng đột ngột xông vào và đòi gia nhập câu lạc bộ.
Hino Akiharu mất cả bố lẫn mẹ trong 1 vụ tai nạn và được gia đình nhà Bác nhận nuôi. Nhưng sau đó cậu ta nhận ra rằng người Bác chỉ muốn nhắm đến số gia sản bố mẹ cậu ta để lại, và rồi cậu quyết định nhập học ở trường nội trú Hakureiryou (trường toàn tiểu thư thì phải ) Mọi chuyện bắt đầu từ đó khi ngoại hình của cậu quá bô trai làm các nữ sinh sợ chết khiếp.
Kaname Okimura là học sinh trường cấp 3 Umineko quận Shougyou, tham gia vào CLB bơi của trường để tập bơi