Đột ngột qua đời vì làm việc, cô nhân viên Azusa Aizawa thấy mình đứng trước 1 thiên thần, người cho phép cô tái sinh thành pháp sư bất tử ở thế giới khác, nơi cô dành hàng ngày giết slime và những chuyến vui chơi vô tận.
Vào cuối thế kỷ 19, Allen Walker chính thức gia nhập tổ chức Exorcist và bắt đầu đi tiêu diệt các sinh vật được gọi là Akuma; vũ khí cơ khí do Thiên niên kỷ Earl với những linh hồn đau khổ của người chết. Allen có một con mắt bị nguyền rủa và vũ khí chống Akuma, mang sức mạnh của "Innocence", một món quà dành cho anh là một tông đồ của Chúa.
Một ngày nọ, có một thị trấn bị hủy diệt không để lại chút dấu vết gì. Người duy nhất sống sót sau trận hủy diệt ấy - và gã buôn lậu cô độc Takuya. Cùng với lá thư do cha Yuki để lại, họ đi đến thị trấn Lost mà không ngờ đến những thử thách đang chờ họ trước mắt. Những tổ chức bí ẩn, những âm mưu giấu kín đang chờ đợi Yuki và Takuya khi hai người càng tiến đến gần bí mật của Lost.
Musashi sống với cha mình. Mẹ của cậu đã rời đi ba năm trước đây. Musashi tin rằng bà sẽ quay trở lại với họ. Một ngày họ chuyển từ Tokyo đến một ngôi làng ở nông thôn. Musashi ghét sống ở nông thôn và yêu cầu cha của mình để đưa cậu ấy trở lại Tokyo.
Trong bối cảnh mà các nhà phát triển game lẫn game thủ chỉ quen thuộc với những thể loại kinh điển như chiến thuật (RTS), bắn súng (FPS), game mô phỏng thể thao,... thì Shenmue đã mang đến những định nghĩa và khái niệm mang tính đột phá