Larry Daley là một anh chàng hay mộng mơ, suốt ngày nghĩ mình là người vĩ đại nhưng chưa gặp thời. Để con trai không nghĩ mình là một kẻ lông bông, anh chàng quết định nhận một chân gác đêm tại Bảo tàng Lịch sử và Tự nhiên. Ban ngày, Viện Bảo tàng cũng như bao Bảo tàng khác, nhưng đến đêm, tất cả những hình nộm người, thú và các đồ vật đều đồng loạt sống dậy và thi nhau làm loạn.
Cô nàng “Queen Bee” Tree Gelbman sẽ tái nhập vào vòng lặp thời gian để tìm hiểu lý do vì sao cô đã phải đối mặt với nó ở phần phim đầu tiên. Hơn nữa, Tree sẽ một lần nữa đối mặt với người bạn cùng phòng “tốt bụng” Lori – người đã được hồi sinh nhờ vòng lặp thời gian khi cô ta đang nung nấu ý định trả thù.
Sau khi đại dịch toàn cầu chưa từng có biến phần lớn loài người thành bạo lực Bị nhiễm, một người đàn ông có năng khiếu nói ngôn ngữ mới của Infected dẫn những người sống sót cuối cùng trong cuộc săn tìm bệnh nhân Zero và cách chữa trị.
Một người lính lớn lên với thân phận một cô nhi và làm công việc cho vay nặng lãi độc ác. Một người đàn bà kỳ bí nói rằng bà là mẹ anh và anh phát hiện bản thân trở nên gắn bó với bà chỉ để nhận ra câu chuyện buồn của bà.
Năm 1993, Tiến sĩ Florence Weaver và các đồng nghiệp của bà là Victor Fields và John Gregory điều trị cho bệnh nhân tâm thần Gabriel tại Bệnh viện Nghiên cứu Simion. Gabriel có sức mạnh đặc biệt, có thể điều khiển điện và phát ra suy nghĩ của mình qua loa.