Năm 1991 và học sinh lớp 6 Yaguchi Haruo chỉ có trò chơi điện tử để sinh sống. cậu không nổi tiếng ở trường và cậu không đẹp trai, hài hước và thậm chí không thân thiện. Điều duy nhất cậu giỏi là chơi game. Một ngày ở chỗ ở cậu đóng vai Oono Akira, một bạn cùng lớp nhưng là một cô gái nổi tiếng
Học sinh năm hai Hikari Tsutsui là một "2D otaku" thứ thiệt, bị thu hút bởi thế giới 2D trong những quyển sách và thiết bị của cậu. Một tai nạn kỳ quái đã đưa cậu vào một mối quan hệ với Iroha Igarashi xinh đẹp và những ngày cậu bị cô bạn gái làm phiền bắt đâu. Hãy cùng Hikari lội qua những con sóng để đánh bay cái otaku ra khỏi cậu.
2 chàng trai, chưa từng gặp nhau trước đó: Tsukushi Tsukamoto, không hề có kỹ năng đặc biệt nào cả, nhưng lại có trái tim đam mê cuồng nhiệt và Jin Kazama, một thiên tài bóng đá, cũng chính vì thiên tài nên luôn bị cô lập.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Game nguyên tác lấy bối cảnh tại Học Viện Goryoukan - Trường tư thục dành cho nữ với một khuôn viên rộng lớn. Ngôi trường danh tiếng này lại đang lưu giữ một bí mật. Nó là nơi tổ chức và huấn luyện đơn vị đặc biệt, đó chính là Lực Lượng thứ 5 bảo vệ thế giới khỏi những vật thể siêu nhiên vô hình gọi là Oburi đang nuốt chửng thế giới này.